מתקצר: דר אילן קליין

מבוא: מחלת אבני כליה נפוצה ועם שיעורי היארעות שהולכים ועולים בעשורים האחרונים והיא מאופיינת בהישנות גבוהה על התחלואה והעלויות המשתמעים מכך. היפרקלצאוריאה היא ההפרעה המטבולית השכיחה ביותר בקרב יצרני אבנים ולפיכך משתנים מסוג תיאזידים נמצאים בשימוש נרחב למניעת אבני כליה כבר למעלה מ-50 שנים. לאור בעיות מתודולוגיות במחקרים שהשתיתו את הטיפול בתיאיזידים דוגמת העדר סמיות, שיטות הדמיה מיושנות, העדר אנליזה של Intention to treat החליטו כותבי המאמר ליצור מחקר כפול סמיות, רנדומלי, עם פלסבו ועם מינונים שונים של תיאזידים בשם NOSTONE על מנת לבחון את יעילות הטיפול.

שיטות בתמצית:

• המחקר נערך ב12 מרכזים בשוויץ.
• קריטריוני הכללה – מעל גיל 18, לפחות שני אירועי אבני כליה בעשור האחרון שהרכבן לפחות 50% סידן אוקלסאט, סידן זרחן או תערובת של שניהם.
• קריטריוני הוצאה – סיבות משניות ליצירת אבנים או אלו שכבר נטלו תרופות שיכולות למנוע אבנים.
• המטופלים קיבלו במהלך המחקר גם המלצות לגבי דיאטה מתאימה.
• המטופלים הוקצו ביחס של 1:1:1:1 לפלצבו ושלושה מינונים של תיאזידים: 12.5, 25 ו50 מ"ג פעם ביום בבוקר במשך 3 שנים (כל האריזות היו זהות והמטופלים היו בסמיות לטיפול).
• כל המטופלים עברו Low dose NCCT ברנדומיזציה, ביקורת פיזית כעבור 3 חודשים ואחת לשנה וכן ביקורת טלפונית כל 3 חודשים ו Low dose NCCTשני בתום המעקב כעבור 3 שנים.

מטרה עיקרית: לבחון את השפעת המינון של תאיזידים על הישנות סימפטומטית או רדיולוגית של אבנים. הישנות סימפטומטית הוגדרה כפליטה של אבן עם או בלי תסמינים או נוכחות של אבן סימפטומטית או אסימפטומטית שמצריכה הוצאה; הישנות רדיולוגית הוגדרה כאבן חדשה בהדמיה או גדילה של אבנים שהודגמו בהדמיה בתחילת המעקב. מטרות משנה בין היתר שינויים מעבדתיים ושינויים באיסופי השתן.

תוצאות: בין 2017 ל2019 גויסו 416 מטופלים שהתאימו לקריטריוני ההכללה וההוצאה מתוך 1335 שנבחנו. לאחר רנדומיזציה היו כ100 מטופלים בכל אחת מ4 הקבוצות. גיל חציוני היה 49 (טווח 39-55). 85 מתוכם היו נשים (20%). חציון אירועי האבנים של המטופלים בעשור שקדם לרנדומיזציה היה שלושה ול258 מהמטופלים (63%) נמצא היפרקלצאוריאה בבירור. חציון המעקב היה 2.9 שנים ו387 מטופלים (93%) השלימו את הפרוטוקול. העדר היענות לטיפול לפי דיווח המטופלים שהוגדרה כפספוס של 20% מפעמי נטילת התרופה אירע ב26% מהמטופלים.

ההיארעות של הישנות סימפטומטית או רדיולוגית היתה דומה בין 4 הקבוצות והעדר ההבדלים הזה נשמר גם במספר סוגי אנליזות כמו למשל כשבודדו מטופלים שלא היו להם אבנים בהדמיה ברנדומיזציה או ללא מטופלים שהיו להם אירועי אבנים בחצי שנה עד שנה מהרנדומיזציה. רמת הסידן בשתן של המטופלים שנטלו תיאזידים היתה אכן נמוכה יותר אולם שיעורי הסופר רוויה היחסיים של סידן אוקלסט וסידן פוספט כמו גם רמות הציטרט בשתן היו נמוכות יותר בקרב נוטלי התיאזידים מה שאולי סתר את השפעתם.

בטיחות: סכרת חדשה, אירועי היפוקלמיה, שגדון, תגובה עורית או רמת קריאטינין שעלתה ב150% מערך הבסיס היתה שכיחה יותר בקרב נוטלי התיאזידים ביחס לנוטלי הפלצבו. לא היו הבדלים בתופעות לוואי חמורות.

מגבלות: מיעוט לייצוג נשי ובעיקר גברים לבנים (האוכלוסיה השכיחה ביותר שסובלת מאבנים); מעקב של 3 שנים בלבד (אולי האפקט נצבר לאורך זמן); לא ברור אם התוצאות רלוונטיות לכל סוגי התיאזידים; שיעורי אי ההיענות לטיפול היו גבוהים יחסית 26%.

במאמר המערכת שמופיע בעיתון ונכתב על ידי R. Todd Alexander, M.D., Ph.D. הוא מסיים וכותב כי המאמר מעמיד בשאלה את סטנדרט השימוש בתיאזידים למניעת אבני כליה אבל לא בהכרח צריך לשנות את הפרקטיקה הקלינית כרגע אלא לדחוף למחקרים גדולים יותר בשל המגבלות לעיל ולמציאת תרופות חדשות ויעילות יותר.

Dhayat NA, Bonny O, Roth B, Christe A, Ritter A, Mohebbi N, Faller N, Pellegrini L, Bedino G, Venzin RM, Grosse P, Hüsler C, Koneth I, Bucher C, Del Giorno R, Gabutti L, Mayr M, Odermatt U, Buchkremer F, Ernandez T, Stoermann-Chopard C, Teta D, Vogt B, Roumet M, Tamò L, Cereghetti GM, Trelle S, Fuster DG. Hydrochlorothiazide and Prevention of Kidney-Stone Recurrence. N Engl J Med. 2023 Mar 2;388(9):781-791. doi: 10.1056/NEJMoa2209275. PMID: 36856614.